自20世纪60年月遗传密码首次被破译以来,基因就像一本可以解读的“开放的书”。通过将染色体中的序列解读为线性排列的字母串,就像小说中的句子一样,我们可以识别基因组中的基因,并相识基因序列的转变。
这种线性生命规则一直被以为适用于所有生命形式——从人类到细菌。
然而,哥伦比亚大学的研究职员通过一项新研究批注,细菌突破了这一规则。它们可以创立出自由漂浮且短暂保存的基因,这体现着类似的基因可能保存于sunbet基因组之外。
“这一发明倾覆了我们对染色体包括细胞天生卵白质所有指令的认知,”哥伦比亚大学瓦杰洛斯医学院的生物化学与分子生物学副教授塞缪尔·斯特恩伯格(Samuel Sternberg)说,他与医学院的学生斯蒂芬·唐配合向导了这项研究。
“我们现在知道,至少在细菌中,基因组中可能还保存其他未生涯的指令,但这些指令关于细胞的生涯仍然至关主要。”
“震撼”和“外星生物学”
几个月前,当这篇论文首次以预印本形式泛起时,科学界的反应已经成为新闻。在《自然》新闻的报道中,科学家们将这一发明形容为“外星生物学”、“令人震惊”和“难以置信”。
“这一发明一次次让我们感应难以想象,”唐说,“随着这个机制逐渐清晰,我们从嫌疑转为赞叹。”
细菌与病毒之间的斗争已经一连了数亿年,病毒试图将其DNA注入细菌基因组中,而细菌则发明了诸如CRISPR之类的巧妙要领来抵御入侵。许多细菌的防御机制尚未被充分研究,但这些机制可能为新型基因组编辑工具的开发提供线索。
斯特恩伯格和唐选择研究了一种特殊的细菌防御系统:该系统涉及一个功效未知的RNA片断和一种逆转录酶,这是一种能够从RNA模板合成DNA的酶。通常情形下,细菌中的防御系统会切割或降解入侵的病毒DNA,“以是通过DNA合成来防御基因组的想执法我们感应疑心,”唐诠释道。
自由漂浮的基因
为了弄清这种特殊防御机制的事情原理,唐首先创立了一种新手艺,以识别由逆转录酶天生的DNA。他发明的DNA很长,但重复性很高,包括了防御系统RNA分子中短序列的多个副本。
然后他意识到,这部分RNA分子会折叠成一个环形,而逆转录酶会在这个环形上重复运行,从而天生重复的DNA。“这就像你本想复印一本书,但复印机却一直地打印统一页,”斯特恩伯格诠释说。
研究职员最初以为实验可能出了问题,或者酶在制造过失的DNA,而这些DNA毫无意义。
“此时斯蒂芬举行了巧妙的剖析,发明这个DNA分子现实上是一个完全功效正常的、自由漂浮的短暂基因,”斯特恩伯格说道。
研究职员发明,这个基因编码的卵白质是细菌抗病毒防御系统的要害组成部分。病毒熏染会触发这种卵白质(研究职员将其命名为Neo)的天生,Neo能阻止病毒复制并避免其熏染相近的细胞。
人类的染色体外基因?
若是类似的基因被发明自由漂浮在高等生物的细胞中,“那将会是一项倾覆性的发明,”斯特恩伯格体现。“可能保存一些基因或DNA序列,它们并不保存于人类23条染色体中的任何一条上。也许它们只在特定情形、特定发育阶段或遗传配景下天生,但却提供了我们正常心理活动所依赖的主要编码信息。”
斯特恩伯格的实验室现在正在使用唐的要领,寻找由逆转录酶天生的人类染色体外基因。
在人类基因组中,保存数千个逆转录酶基因,其中许多的功效尚未被发明。“尚有许多空缺需要填补,可能会展现更多有趣的生物学征象,”斯特恩伯格说道。
基因编辑的新源泉
只管使用CRISPR手艺的基因疗法已在临床试验中应用,但CRISPR并非完善无缺。
将CRISPR与逆转录酶连系的新手艺,为基因工程师提供了更强盛的工具。“逆转录酶使得你能够在CRISPR切割位点写入新的信息,而这是单靠CRISPR无法实现的,”唐诠释说,“但现在各人使用的逆转录酶都是几十年前发明的。”
天生Neo的逆转录酶具有某些特征,可能使其成为实验室基因编辑和开发新型基因疗法的更佳选择。而在细菌中,还保存更多尚未被探索的神秘逆转录酶。
“我们以为细菌中可能蕴藏着大宗逆转录酶,一旦我们相识它们的运作机制,它们可能是新手艺的潜在起点,”斯特恩伯格总结道。
杂志:Science
DOI:10.1126/science.adq0876