圣裘德儿童研究医院（St. Jude Children's Research Hospital）的科学家乐成逆转了恶性横纹肌肉瘤 ，使恶性细胞朝向更正常的状态恢复。侵袭性癌症 ，缺失了一种要害的肿瘤抑制卵白。研究批注 ，一旦失去该肿瘤抑制卵白 ，通过删除或降解质量控制卵白DCAF5可以逆转癌细胞的状态。这种使癌细胞恢复到更早期、更正常的状态 ，这项研究效果今日揭晓于《自然》杂志。
研究团队体现 ，他们不但阻止了爆发毒性事务杀死恶性横纹肌肉瘤 ，并且通过使细胞恢复正常 ，逆转了癌症状态。特殊是若是这一模式能够应用于其他癌症 ，这种要领将是理想的。
在许多癌症中 ，没有显着的可药物靶向的目的。这些癌症通常是由肿瘤抑制卵白的缺失引起的 ，因此没有直接的靶标可用 ，由于卵白质已经缺失。肿瘤抑制卵白的损失比卵白质获得促癌能力更为常见。因此 ，寻找一种治疗这些肿瘤的要领是当务之急。研究职员在寻找治疗一组由肿瘤抑制卵白SMARCB1缺失引起的侵袭性癌症的新要领时 ，发明了一种新的治疗手段。
图1：DCAF5依赖性特异于SMARCB 1突变型癌症 ，与mRNA表达和组织类型无关。
圣犹大团队发明 ，关于缺失SMARCB1的恶性横纹肌肉瘤而言 ，一种鲜为人知的卵白质DCAF5是必不可少的。早先 ，他们使用DepMap数据库——一个癌细胞系及其生长所需基因的数据库——确定了DCAF5作为一个靶点。在恶性横纹肌肉瘤中 ，DCAF5是一个主要的依赖点。在最初的发明之后 ，科学家们基因删除或化学降解了DCAF5。癌细胞随后恢复到了非癌状态 ，甚至在恒久小鼠模子中也能一连存活。
研究团队焦点成员罗伯茨博士说：“我们看到了惊人的反应。肿瘤消逝了。”
图2：DDB1?B-DDA1-DCAF5结构的低温电镜处置惩罚流程。
通常情形下 ，SMARCB1是一个更大的染色质调理卵白复合体——SWI/SNF复合体的主要组成部分。意外地 ，研究发明 ，在SMARCB1缺失的情形下 ，DCAF5会将SWI/SNF识别为异常并销毁这一复合体。当DCAF5将其降解时 ，研究职员展示了SWI/SNF能够重新形成 ，并坚持其翻开染色质和调理基因表达的能力。虽然在SMARCB1缺失的情形下SWI/SNF的活性水平不如寻常 ，但仍足以完全逆转癌症状态。
罗伯茨博士说：“DCAF5正在对这些染色质机械举行质量控制检查 ，以确保它们组装优异。就像工厂在组装机械时需要质量检查一样 ，你需要检查并发明故障 ，若是不切合标准就将其下线。DCAF5正是在对SWI/SNF复合体的组装举行这样的质量评估 ，若是缺少SMARCB1 ，就告诉细胞要挣脱这些复合体。”
图3：DCAF5缺失可上调SWI/SNF成员的卵白水平 ，并改变SWI/SNF复合物的完整性。
“SMARCB1的突变关闭了防癌的基因程序。通过靶向DCAF5 ，我们重新开启了这些基因程序 ，”拉德科-尤特纳博士说。“我们逆转了癌症状态 ，由于当这些复合体不被DCAF5靶向销毁时 ，细胞变得越发‘正常’。”
“从治疗角度来看 ，sunbet效果很是吸引人 ，”拉德科-尤特纳博士说。“DCAF5属于DCAF卵白质各人族的一部分 ，这些卵白质已被证实可以作为药物靶点。我们展示了当DCAF5缺失时 ，小鼠没有可辨别的康健影响 ，因此我们可能可以靶向DCAF5。这样可以杀死癌细胞而不影响康健细胞。因此 ，靶向DCAF5有潜力阻止放射治疗或化疗的非靶向毒性 ，使其成为一个有远景的治疗途径。”
图4：DCAF5缺失后 ，SWI/SNF连系增添导致转录激活。
关于其他由肿瘤抑制卵白缺失驱动的癌症 ，这些发明可能具有影响。
罗伯茨博士说：“我们展示了一个完善的原理证实。无数类型的癌症是由肿瘤抑制卵白的损失引起的。我们希望我们可能已经为通过逆转而不是杀死癌细胞的方法 ，至少针对一些这类癌症的治疗开发了一扇新的大门。”
杂志：Nature
DOI：10.1038/s41586-024-07250-1
